基于中成藥在治療兒童呼吸系統(tǒng)疾病中的現(xiàn)狀淺析兒童中成藥研發(fā)情況
基于中成藥在治療兒童呼吸系統(tǒng)疾病中的現(xiàn)狀淺析兒童中成藥研發(fā)情況
(國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100020)
? ? ? ? 兒童器官功能發(fā)育不成熟、免疫力較差，易受到各種病原菌的感染而誘發(fā)呼吸系統(tǒng)疾病，故在兒科疾病譜中呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率居首位。據(jù)統(tǒng)計，14歲以下的患兒中，感冒、發(fā)燒、咳嗽是常見的就診原因。近年來，在兒童呼吸系統(tǒng)疾病中，病毒感染導(dǎo)致的呼吸系統(tǒng)疾病比重日益增加，例如小兒上呼吸道感染中90％以上是病毒感染所致。中成藥可通過“扶正祛邪”調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，其治療優(yōu)勢日益凸顯。隨著品種的增加，中成藥越來越受到臨床醫(yī)師及家長的青睞。
? ? ? ? 近年來，在各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)中兒童藥使用的構(gòu)成比例呈現(xiàn)“中成藥高于西藥”的分布，且越往基層下沉，中成藥使用比例越高，有文獻(xiàn)報道三級醫(yī)院為29.2％，二級醫(yī)院為33.9％，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)為40.6％。在眾多的呼吸系統(tǒng)中成藥中，兒童感冒藥和止咳祛痰藥無論在公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)還是實(shí)體藥店中均是使用比例較大的2個亞類。在關(guān)注到兒童呼吸系統(tǒng)中成藥市場具有成長性的同時，需考慮到兒童為特殊的用藥群體，研發(fā)兒童適宜的呼吸系統(tǒng)相應(yīng)疾病藥物，才能既合理開發(fā)中成藥又保證兒童的臨床用藥需求。與呼吸系統(tǒng)疾病用藥中的中成藥情況類似，現(xiàn)階段，兒童中成藥均存在適宜品種少、劑型單一、劑量不準(zhǔn)確及說明書安全性信息不完善等問題。隨著兒童疾病的復(fù)雜和多元化，中成藥在兒童疾病的治療和用藥上面臨諸多難題與挑戰(zhàn)。因而研發(fā)兒童適宜藥物、重視兒童適宜劑型研發(fā)，使疾病得到有效治療，具有重要的社會價值。
1中成藥在治療兒童呼吸系統(tǒng)疾病中的現(xiàn)狀：
兒童鼻腔短、無鼻毛，具有氣管、支氣管相對狹小且管腔彈力較差等解剖特點(diǎn)，因而易受到病原菌感染而出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為小兒“臟腑嬌嫩、形氣未充、發(fā)病容易、傳變迅速”，提出“肺常不足”的觀點(diǎn)。兒童時期肺系功能未臻完善，肺氣未充盛，故小兒的肺主氣、司呼吸等功能處于不完善和不穩(wěn)定狀態(tài)。臨床上可以看到無論是外感六淫之邪，還是臟腑內(nèi)傷諸多因素，均可影響肺之宣肅功能。解剖生理方面的特殊性導(dǎo)致兒童期的疾病譜、發(fā)病率及其用藥與成人有所不同，而且年齡越小，差別越大。
1.1中成藥在兒童呼吸系統(tǒng)用藥中的臨床使用情況
相對兒童其他疾病治療領(lǐng)域，用于呼吸系統(tǒng)疾病治療的中成藥較為豐富。治療兒童呼吸系統(tǒng)疾病的中成藥80％以上為風(fēng)熱感冒藥，其次為急性氣管支氣管炎治療藥物。據(jù)分析，《中華人民共和國藥典》2020年版(ChP2020)一部收載的兒童中成藥主要為止咳平喘類，占78.84％，與上述結(jié)論基本一致。兒童由于年齡、體質(zhì)量、病情嚴(yán)重程度等個體差異性較成人更大，因此更需因人制宜地選擇劑量與劑型。然而，大部分用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的兒童中成藥缺乏適宜劑型與專用規(guī)格，且未配備專用量器，使得低年齡患兒的用藥劑量難以精確把握。長期以來，“徒手掰藥片”“藥片搗成粉”“沖劑減一半”的手工拆分方式使得劑量準(zhǔn)確性難以保證，且極易造成藥品浪費(fèi)與環(huán)境污染。即使在研發(fā)較為成熟的呼吸系統(tǒng)兒童藥物中，手工拆分劑量的現(xiàn)狀也廣泛存在。兒童用藥劑量的確定過多地依賴臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，因此如何確保用藥的準(zhǔn)確和安全，一直是社會各界較為關(guān)注的問題。
1.2兒童呼吸系統(tǒng)中成藥研發(fā)現(xiàn)狀
盡管ChP2020一部中收載的止咳平喘類兒童中成藥占兒童中成藥總量的78.84％，但該類兒童專用藥僅有41種，相較于我國近2.5億的0～14歲兒童以及占總患病人口比例19.4％的患兒用藥需求，現(xiàn)有的兒童呼吸系統(tǒng)中成藥品種可以說是不足的。保障兒童用藥、維護(hù)兒童健康權(quán)益的迫切需求，使得加大兒童中成藥科研力度、鼓勵兒童中成藥開發(fā)成為了社會共識。兒童中成藥新藥的研發(fā)需要考慮兒童體質(zhì)和疾病的特點(diǎn)、應(yīng)對更嚴(yán)格的倫理學(xué)挑戰(zhàn)等，因而在兒童人群中獲取高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)相較于成人更為困難。有文獻(xiàn)分析顯示，用于兒童呼吸系統(tǒng)疾病的中成藥相關(guān)研究近年來進(jìn)展迅速，研究藥物集中，但適應(yīng)證局限，且存在研究設(shè)計不夠規(guī)范、未充分體現(xiàn)中成藥特色等情況。近年來，兒童用藥的各類注冊申請明顯增加。對既往用于兒童呼吸系統(tǒng)的中成藥情況進(jìn)行分析可知：在適應(yīng)證選擇方面，多集中在上呼吸道感染、急性氣管-支氣管炎；在功能主治上，多用于感冒、咳嗽、咳痰等。呼吸系統(tǒng)中成藥針對的疾病多集中在感冒和急性氣管-支氣管炎，已上市的中成藥較多，如果不精選優(yōu)選，極易出現(xiàn)低水平重復(fù)問題，難以達(dá)到“人有我優(yōu)”、填補(bǔ)市場空白的目的。通過查詢藥物臨床試驗(yàn)與信息登記平臺可知，截至2022年9月，登記注冊的中藥臨床試驗(yàn)共981項(xiàng)，涉及兒童呼吸系統(tǒng)中成藥的臨床試驗(yàn)為約占兒童臨床試驗(yàn)總量的40％。此外，該平臺查詢結(jié)果顯示，對于兒童咳嗽變異性哮喘的探索性試驗(yàn)逐步深入。2兒童中成藥研發(fā)方向
2.1從成人、兒童共用藥擴(kuò)展兒童用藥情況
成人、兒童共用藥是指主治病證既有成人適應(yīng)證，又有兒童適應(yīng)證，或既有成人用量用法，又有兒童用量用法或提及兒童酌減的中成藥。多項(xiàng)研究均表明，藥品在兒童體內(nèi)的代謝行為與在成人體內(nèi)有很大的差異；但由于兒童臨床試驗(yàn)群體的特殊性，為擴(kuò)大兒童獲益群體，多種兒童用化學(xué)藥的有效性數(shù)據(jù)是從成人用藥數(shù)據(jù)“外推”所得。數(shù)據(jù)顯示，在成人、兒童共用的中成藥品種中，114個品種(占80.3％)無明確的兒童年齡段劑量，很大一部分說明書對兒童服用量的描述只是用“兒童酌減”“謹(jǐn)遵醫(yī)囑”等模糊字眼。臨床使用時一般多由醫(yī)師根據(jù)兒童年齡、體質(zhì)量及成人劑量等信息依據(jù)個人經(jīng)驗(yàn)確定。針對該類情況，鼓勵藥品上市許可持有人通過注冊申請等方式開展規(guī)范的兒童用藥臨床試驗(yàn)，明確具體的兒童用法用量和療程。需要說明的是，對于中成藥OTC品種，如果說明書用法用量中無兒童用藥的信息，僅在注意事項(xiàng)中表述為“兒童在醫(yī)師指導(dǎo)下使用”不能作為兒童人群可使用該類藥物的依據(jù)。針對目前已上市品種相對較多的呼吸系統(tǒng)疾病藥物，研發(fā)團(tuán)隊可以考慮充分利用已有信息，如兒童的人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)等提供的兒童用法用量、用于兒童人群的安全性和有效性信息，作為完善說明書兒童用藥信息證據(jù)之一。對于在臨床已應(yīng)用很多年，且被臨床指南和專家共識收納的一些藥物，也可通過探索真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)申請增補(bǔ)兒童適應(yīng)證及兒童用藥人群。對于現(xiàn)有已上市兒童用藥品種，可通過開展變更劑型、變更規(guī)格等方式，研發(fā)適宜不同年齡段兒童使用的劑型、規(guī)格，尤其是適合低年齡兒童的劑型，如小兒栓劑、劃痕片、口服液、滴劑等，這將具有重要臨床價值。但這類研究的前提是原劑型應(yīng)有確切的兒童用藥的安全性和有效性證據(jù)。此外，完善中成藥說明書中的兒童臨床用藥信息對規(guī)范臨床合理用藥也有重要意義。
2.2研發(fā)兒童專用藥
ChP2020一部收載的兒童用中成藥有209種，其中，專門供兒童使用的中成藥為67個，在一定程度上反映出兒童專用中成藥品種數(shù)量匱乏。獲得兒童適宜口感、劑型以及專用規(guī)格的兒童藥物是患兒迫切的未滿足需求。世界衛(wèi)生組織兒童基本藥物示范目錄中指出，適合兒童的藥物劑型包括咀嚼片、泡騰片、顆粒劑、糖漿劑、貼劑和栓劑等；從我國藥品的申報情況分析，用于呼吸系統(tǒng)的兒童藥物劑型主要是顆粒劑，其后依次為合劑、糖漿劑、口服液、膠囊等。總體看來，兒童專用中成藥中的最常見劑型為顆粒劑(占31.3％)，其后為口服液及糖漿劑。隨著中成藥研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，中藥新藥的創(chuàng)新幅度逐漸增大。一些頭部制藥企業(yè)開始將目光轉(zhuǎn)向適宜兒童使用的中成藥新品種或新劑型專用藥，且基于疾病的需要，在充分考慮兒科人群病癥的流行率、待治療疾病(或證侯)的嚴(yán)重性、替代藥物是否缺乏、臨床是否急需等情況下，精準(zhǔn)對標(biāo)具體的治療需求，優(yōu)選合理的方藥、劑型進(jìn)行研究，使得兒童中成藥專用藥物的研發(fā)有的放矢。對于兒童人群，依從性也是影響藥物療效的重要因素，中藥口服制劑涉及通過工藝變更進(jìn)行矯味等問題的申報也逐漸增加。研發(fā)團(tuán)隊在口感、外觀、依從性等方面加強(qiáng)研究，重視兒童中成藥口感的改善，使得“良藥不苦口”，以增加患兒用藥的依從性。同時，口服制劑的研發(fā)中也越發(fā)關(guān)注準(zhǔn)確分劑量等問題，通過研發(fā)適宜規(guī)格，力爭使得“定量不靠手”。此外，臨床研究中還可考慮以名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方為基礎(chǔ)，將中醫(yī)辨證與現(xiàn)代中醫(yī)辨病相結(jié)合，以期研制出療效好、不良反應(yīng)少，服用方便、價格經(jīng)濟(jì)的兒童專用治療藥，在滿足社會需求的同時帶來較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。3兒童中成藥開發(fā)面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)
3.1機(jī)遇
兒童健康是全民健康的重要組成部分，在全球范圍內(nèi)兒童用藥均存在未被滿足的臨床需求。研發(fā)周期長、生產(chǎn)成本高、臨床試驗(yàn)開展困難等因素一直制約著我國兒童藥的發(fā)展。2014年發(fā)布的《關(guān)于保障兒童用藥的若干意見》，從鼓勵研發(fā)創(chuàng)制、加快申報審評、確保生產(chǎn)供應(yīng)、強(qiáng)化質(zhì)量監(jiān)管、推動合理用藥、完善體系建設(shè)、提升綜合能力等環(huán)節(jié)，對保障兒童用藥提出了具體要求，鋪平了政策方面道路。國家通過“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)投入5.74億元，支持兒童藥品研發(fā)和臨床研究。2019年施行的《中華人民共和國藥品管理法》明確“國家采取有效措施，鼓勵兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、劑型和規(guī)格，對兒童用藥品予以優(yōu)先審評審批”，為兒童藥開發(fā)提供了難得的歷史機(jī)遇。近年來，監(jiān)管部門也著力于解決兒童用藥研發(fā)的重點(diǎn)、難點(diǎn)問題，鼓勵和促進(jìn)兒童用藥研發(fā)創(chuàng)新，循序漸進(jìn)地規(guī)范我國兒童用藥的藥政法規(guī)。截至2021年底，共發(fā)布《兒童用藥(化學(xué)藥品)藥學(xué)開發(fā)指導(dǎo)原則(試行)》等12項(xiàng)兒童用藥專項(xiàng)指導(dǎo)原則，為研發(fā)和審評提供了重要技術(shù)支撐。隨著鼓勵政策的實(shí)施、各方面資源的累積，我國兒童用藥正面臨著前所未有的發(fā)展機(jī)遇。2007年，世界衛(wèi)生組織公布了《兒童基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單》；2021年，我國進(jìn)行基本藥物目錄調(diào)整時，首次增加了兒童藥品目錄，這些均為兒科藥物暢通了市場路徑。規(guī)范與完善兒童基本藥物目錄可更好地引導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)與研發(fā)兒童藥物。為促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新，近年來，中藥新藥研發(fā)和注冊審評中鼓勵針對中藥復(fù)方制劑采用中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)“三結(jié)合”的證據(jù)體系，作為中藥新藥的研發(fā)路徑。在現(xiàn)階段鼓勵加強(qiáng)兒童新品種新劑型開發(fā)的政策利好情勢下，對于藥物研究基礎(chǔ)相對雄厚的疾病領(lǐng)域，兒童新藥注冊、適宜兒童劑型等的改良型新藥的申報路徑更是受到積極鼓勵。隨著“三結(jié)合”審評證據(jù)體系的構(gòu)建，對于傳統(tǒng)中藥給藥途徑和工藝的新藥，符合中醫(yī)藥理論、具有人用經(jīng)驗(yàn)支持的中藥復(fù)方制劑，可鼓勵使用人用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)、真實(shí)世界研究用于兒童藥研發(fā)，并作為支持注冊的證據(jù)之一，以減少不必要的兒童人群臨床試驗(yàn)，有效降低兒童藥品研發(fā)成本，提高研發(fā)效率，提高藥品生產(chǎn)企業(yè)或相應(yīng)機(jī)構(gòu)的研發(fā)積極性。
3.2挑戰(zhàn)
中成藥由于自身特性，與化學(xué)藥物比較，多數(shù)口味較差，矯味難度大；同時，單次用量較大。這些均影響了兒童用藥依從性。根據(jù)中醫(yī)藥辯證論治的理論，同種疾病由于體質(zhì)等方面的差異，兒童的中藥治療與成人也有所不同。因此，高效的兒童用中藥精品多為兒童專用藥物，難以完全使用成人用藥經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)作為支持證據(jù)，需要較大樣本量兒童人群的臨床試驗(yàn)作為注冊證據(jù)。兒童的年齡跨度很大，“兒童酌減”怎么減，需要科學(xué)的數(shù)據(jù)進(jìn)行支撐。然而，兒童藥及其適宜劑型、規(guī)格的研發(fā)難度大；且用于改善口感、精準(zhǔn)用量、改劑型以提高依從性的研發(fā)投入均無法從定價上得到補(bǔ)償。因此，產(chǎn)生了企業(yè)研發(fā)兒童用藥的動力不足、藥物研發(fā)與公眾用藥的需求不匹配等問題。由于技術(shù)壁壘、臨床試驗(yàn)推進(jìn)困難、藥物研究周期長以及兒科用藥市場不穩(wěn)定等因素，盡管有政策的大力扶持，但兒童藥開發(fā)遲滯的問題短期內(nèi)很難迅速扭轉(zhuǎn)。
? ? ? ? 面對兒童中成藥的研發(fā)現(xiàn)狀，后續(xù)研發(fā)中可篩選中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢(或特色)病種或某病(或證)藥物，明確臨床研究目的和定位后再開展臨床試驗(yàn)，在循證基礎(chǔ)上也可有針對性地開展藥物的研發(fā)。此外，中醫(yī)治療小兒疾病在幾千年的傳承中篩選出了很多經(jīng)典方劑，也可考慮從古代經(jīng)典名方的路徑進(jìn)行兒童新藥的研發(fā)。上述開創(chuàng)性的研發(fā)工作，對于研發(fā)團(tuán)隊以及國家的藥品技術(shù)審評部門均具有較大挑戰(zhàn)。
4結(jié)語
? ? ? ? 兒童在解剖、生理、生化、病理和免疫等方面與成人不同，藥物在兒童體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄、療效和毒性反應(yīng)等具有特殊性。全球來看，兒童用藥適宜的品種、數(shù)量、劑型都相對較少。這與兒童藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)成本較高緊密相關(guān)，也與兒童本身器官尚未發(fā)育成熟、疾病進(jìn)程特點(diǎn)有關(guān)。第七次全國人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國0～14歲兒童有25338萬人，占總?cè)丝诘?7.95％。雖然兒童人口占比較不高，但由于我國人口基數(shù)大，且隨著國家“三孩”政策的實(shí)施，兒童出生人口數(shù)處于從低谷向上爬升的起步階段，兒童在醫(yī)療中獲得的關(guān)注呈幾何倍數(shù)增長，我國兒童中成藥總體市場成長性較好，具有較大的潛在市場容量。但兒童中成藥研發(fā)面臨藥品成分復(fù)雜性與治療對象特殊性的雙重挑戰(zhàn)，研發(fā)投入多、要求高，同時，受限于家長同意兒童參與臨床試驗(yàn)的意愿不強(qiáng)，開展臨床試驗(yàn)仍然難度較大。鼓勵政策是兒童藥物研發(fā)的基礎(chǔ)和動力。近年來，隨著我國兒童用藥需求的不斷增長以及國家鼓勵兒童藥物開發(fā)政策的陸續(xù)推行，兒童藥物研發(fā)迎來了前所未有的發(fā)展機(jī)遇。國內(nèi)整個醫(yī)藥大環(huán)境的改善是一個比較漫長的過程，藥物的研發(fā)也需要時間，但所有的一切一定是向著更好的方向發(fā)展。在國家做好頂層設(shè)計和政策支持的同時，科研院所、制藥企業(yè)、臨床機(jī)構(gòu)要加強(qiáng)合作，研發(fā)企業(yè)更要秉持匠心精神、精益求精。通過建立政產(chǎn)學(xué)研用聯(lián)動機(jī)制，搭建供需對接平臺、促進(jìn)科研成果轉(zhuǎn)化，勢在必行，也迫在眉睫。兒童藥不是最難研發(fā)的藥品，但卻是具有特殊性的藥品。機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，對于兒童藥的研發(fā)生產(chǎn)不僅是市場需求，為兒童的健康成長保駕護(hù)航也是社會責(zé)任。
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