一、原料藥制備工藝研究須關注那些問題？
答：原料藥制備工藝研究須關注：
1．合成線路的選擇與設計要有依據(jù)。在申報的注冊資料中要求詳細說明研究的背景，制備工藝、路線的依據(jù)。如是創(chuàng)制的全新化學結(jié)構(gòu)的藥品，應說明創(chuàng)制的依據(jù)和原理，如是仿制的藥品，則應提供幾種不同的文獻路線，進行分析對比，詳述所采用路線的理由，并說明是如何改進的和改進的依據(jù)。對合成線路的評價是以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定為目的，特別要強調(diào)工藝路線選擇與設計的可行性（例如，原料是否易得，合成步驟的長短，收率的高低，反應條件是否能工業(yè)化）、可控性（反應條件是否溫和、易控）、穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）、先進性（所采用線路與文獻路線比較的先進性）以及合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等）。
2．起始原料、試劑和有機溶劑要有標準。在新出臺的“化學藥物研究技術(shù)指導原則”中也指明，原料：包括反應的起始原料、溶劑、催化劑等。并強調(diào)對特殊專用中間體應提供合法來源證明及相關的工藝路線和質(zhì)量標準，藥品生產(chǎn)所用原料應從符合規(guī)定的單位購進。在原料藥制備工藝的過程中，起始原料、反應試劑和溶劑的質(zhì)量直接關系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。不同規(guī)格的起始原料、反應試劑、溶劑會直接影響工藝過程，不同質(zhì)量的起始原料、反應試劑、溶劑引入的雜質(zhì)也不同。因此，起始原料選擇的一般原則應該是：
（1）質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標準。
（2）地特殊的專用中間體，更是強調(diào)要提供相關的工藝路線和內(nèi)控質(zhì)量標準。
（3）對起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)應有一定的了解，特別是由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，應進行相關的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性中心的起始原料，應制訂作為雜質(zhì)的對映體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度。溶劑、試劑的選擇：一般來說，應選擇毒性較低的試劑；有機溶劑的選擇一般應避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑。同時應對所用試劑、溶劑的毒性情況進行說明，以便于在生產(chǎn)過程中加以控制。有機溶劑選擇的詳細要求可參照化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導原則。
3．合成中間過程要進行控制。對所采用工藝路線，要求寫出詳細的化學反應式（包括立休化學）、反應條件和操作步驟，注明投料量（并注明摩爾數(shù)）、收得率、原料的來源及規(guī)格標準，并提供工藝流程圖。要詳細說明各步反應的終點控制方法，主要中間體和成品的精制及質(zhì)量控制方法，并提供相應的數(shù)據(jù)或圖譜，以保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對工藝過程中可能產(chǎn)生或夾雜的有關物質(zhì)或其它中間產(chǎn)物，應說明其檢測方法和控制限度。因有機合成藥物的制備路線一般較長，所受到的影響因素也較多，因此具體、翔實的操作步驟和工藝條件是評價工藝合理性、質(zhì)量研究方法的可行性的基礎。中間過程的控制包括：對中間體的控制和對工藝條件的控制。中間體的質(zhì)量控制是保證生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量可控的重要措施，需要給予充分的重視。FDA把主要中間體歸納為：樞紐中間體（可由不同方法合成的中間體），關鍵中間體（通常是分子中重要部分第一次形成的中間體，如具有立體異構(gòu)的分子第一次引入手性原子的中間體）及最終中間體（即原料藥合成最終反應的前一步）等，強調(diào)了控制這些中間體的質(zhì)量對保證原料藥質(zhì)量的重要性。
4．有機溶媒殘留量要地行檢測。藥物中的殘留溶劑是指在原料藥、賦形劑和制劑生產(chǎn)中使用的，在工藝中未能完全除盡的有機揮發(fā)性化合物，殘留溶劑是藥物中不可避免的成分。
5．工藝的研究要強調(diào)優(yōu)化與放大原料藥生產(chǎn)工藝的研究應包括實驗室階段及中試放大兩部分，實驗室階段的小試生產(chǎn)穩(wěn)定后，應逐步放大到中試。中試生產(chǎn)是從實驗室過渡到工業(yè)生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)，是二者之間的橋梁，同時對評價工藝路線的可物性、穩(wěn)定性也具有重要意義。明確中試放大的主要任務；要重視中試規(guī)模的評價；要明確工藝優(yōu)化是一個動態(tài)過程；關注雜質(zhì)的分析、研究工作。
答：藥物輔料的選擇上一般要求為：
1．主藥與輔料的相容性要進行研究。全新化學結(jié)構(gòu)的藥品在進行處方的篩選、研究時，應重視主藥與輔料相互作用的考察。輔料應為“惰性物質(zhì)”，性質(zhì)穩(wěn)定，不與主藥發(fā)生反應；無生理活性；不影響主藥含量測定；對藥物的溶出和吸收無不良影響。根據(jù)以上原則，我們在選擇輔料時，首先要進行主藥與輔料的相容性研究?？赏ㄟ^前期的調(diào)研，了解輔料與輔料之間，輔料與藥物之間相互作用的情況，以避免處方設計時選擇存在不良相互作用的輔料。對于缺乏相關研究數(shù)據(jù)的，可進行相容性研究。如對于固體口服制劑：可選若干種輔料，對輔料用量較大的（如填充等），用主藥：畏料=1:5比例混合，地輔料用量較小的（如潤滑劑等），中主藥：輔料=20:1比例混合，取一定量，對照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的試驗方法，分別在強光（4500±500Lux）、高溫（60℃）高濕（90±5%）條件下，放置10天，用HPLC法檢查含量及有關物質(zhì)放置前后有無變化。必要時，可用原料藥和輔料分別作平行對照實驗，以判斷是原料藥本身的變化還是輔料藥的影響。如條件允許可用熱分板（DTA或DSC）等方法進行實驗，以判斷主藥與輔料是否發(fā)生相互作用。
2．輔料的篩選要擇優(yōu)。
（1）要符合藥物的作用機制。輔料的選擇首先考慮要符合藥物的作用機制。
（2）要符合劑型的特點和要求。
（3）要研究輔料理化性質(zhì)對制劑的影響。輔料理化性質(zhì)的變化可能影響制劑的質(zhì)量，主要包括：分子量及其分布、取代度、黏度、粒度及分布、流動性、水分、PH等。對于緩、控釋制劑中使用的高分子材料，其分子量、黏度的變化可能對藥物的釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質(zhì)的變化可能是輔料生產(chǎn)過程造成的，也可能與輔料供貨來源有關。因此，需根據(jù)制劑的特點及藥品的給藥途徑，分析處方中可能影響制劑質(zhì)量的輔料理化性質(zhì)，必要時應制訂相應的質(zhì)控標準，并注意選擇適宜的供貨來源，保證輔料質(zhì)量的穩(wěn)定。
（4）要關注可能發(fā)生的不安全因素。在處方的篩選過程中，同大多數(shù)藥物一樣，輔料本身也存在一定的毒性，因此也要經(jīng)常關注可能發(fā)生的不安全因素。
3．輔料的來源要規(guī)范。我要對藥用輔料實行注冊審批管理?！端幤纷怨芾磙k法》第十八章，附錄第二百零四條規(guī)定：“填接接觸藥品的包裝材料和容器、輔料的管理辦法，由國家藥品監(jiān)督管理局另行制定”。
（1）要提供所用輔料的合法來源。原則上制劑中所使用的輔料應為國家有關主管部門（國家食品藥品監(jiān)督管理部門以及原衛(wèi)生行政部門）批準生產(chǎn)或進口的藥用輔料。國產(chǎn)輔料：提供批準生產(chǎn)的證明文件、執(zhí)行的質(zhì)量標準、生產(chǎn)單位的出廠檢驗報告書或申報單位自檢報告。進口輔料：提供《進口藥品注冊證》、質(zhì)量標準、口岸藥檢所檢驗報告書或生產(chǎn)單位自檢報告。藥物制劑中使用未經(jīng)國家有關主管部門批準生產(chǎn)或進口的輔料，除下述的幾種特殊情況外，均應按新輔料申報注冊，獲得批準后方可使用。
①申報單位使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市藥品中使用，但尚未按藥用輔料正式批準進口的輔料，若僅供自己申報的制劑品種使用，在申請臨床研究時可暫不要求提供《進口藥品注冊證》及口岸藥檢所檢驗報告，但申報單位須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、質(zhì)量標準（原生產(chǎn)廠家標準或國外藥典標準）及申報單位的自檢報告。臨床研究完成后，若該制劑品種獲準生產(chǎn)，所用輔料需獲得SFDA批準進口后，方可用于制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)。
②對于制劑中常用、已收載于國外藥典，但國內(nèi)尚示批準的國產(chǎn)輔料藥物制劑中需使用，申報單位可參照國外藥典標準制訂其內(nèi)控標準，并在充分考慮安全性問題的前提下，可用于臨床前研究及臨床樣品的制備。臨床研究完成后，若該制劑品種獲準生產(chǎn)，所用輔料亦需獲得SFDA生產(chǎn)批件，方可在制劑生產(chǎn)中使用。
③ 一些輔料已在上市制劑中使用，但在現(xiàn)行各國藥典和國內(nèi)藥用標準中均未收載，國內(nèi)也無正式批準的藥用規(guī)格產(chǎn)品。藥物制劑中若使用這類輔料，應提供上市產(chǎn)品中已有使有的依據(jù)，在制訂嚴格的內(nèi)控標準后可用于臨床前研究及臨床樣品的制備。但在制劑被批準生產(chǎn)前所用輔料應獲得注冊批準。
④ 口服制劑使用的著色劑、矯味劑，若目前國內(nèi)尚無藥用規(guī)格產(chǎn)品，可使用符合國家食品標準要求的食品添加劑。外用制劑中使用的輔料，若暫無藥用規(guī)格產(chǎn)品，在充分考慮安全性的前提下，可使用符合國家化妝品標準要求的輔料。
⑤ 已被批準生產(chǎn)但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，如應用于注射劑、滴眼劑、體內(nèi)植入等制劑，申報單位應提供此種輔料可用于注射等給藥途徑的依據(jù)，并建議在充分考慮安全性的前提下制訂其內(nèi)控標準，必要時需做進一步精制處理。
（2）對一些輔料品種尚需制訂內(nèi)控的質(zhì)量標準。對原有地方標準的輔料品種，建議參照現(xiàn)行的國外藥典標準和生產(chǎn)工藝的實際情況，增加切實可行的內(nèi)控標準。對已收入國外藥典的輔料，內(nèi)控標準可參照國外藥典標準制訂，但應對不同生產(chǎn)工藝可能引入的雜質(zhì)進行分析，必要進增加檢查項目。對國內(nèi)外藥典均未收載，但在上市制劑中已使用的輔料，制訂內(nèi)控標準應有詳細的制訂的依據(jù)，應對輔料生產(chǎn)過程中可能引入的雜質(zhì)進行分析，對有害有毒雜質(zhì)應制訂嚴格的控制方法。對已批準生產(chǎn)，但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，若用于注射劑、滴眼劑、體內(nèi)植入劑等制劑的，應在內(nèi)控標準中增加檢查項目或提高相關的限度要求。對這些劑型所用輔料制訂的內(nèi)控標準，建議經(jīng)省級藥檢所復核。
（3）輔料若改變給藥途徑或用量超過常規(guī)用量，需提供安全性方面的試驗資料及文獻資料，證明在此途徑或用量下使用的安全性。
（4）制劑中輔料一般不應顯示藥理活性，如果使用有一定藥理活性的輔料（如氯基酸等），應明確其不顯示藥理活性的量，其用量應控制在該量之下。
（5）地一些特殊情況，需考虎在制劑中對輔料做相應要求。例如靜脈輸液劑中將氯化鈉或葡萄糖等作為等滲調(diào)節(jié)劑，質(zhì)量標準中應規(guī)定其含量及鑒別。輔料的用量要合理。應了解輔料在已上市產(chǎn)品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量范圍。對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。對于改變給藥途徑的輔料，應充分證明所用途徑及用量下的安全性。對具有一定藥理活性的輔料，如：抗氧劑L-半胱氨酸（參與細胞的還原過程和肝臟內(nèi)磷脂的代謝）；穩(wěn)定劑枸櫞酸（具有抗凝血作用）應明確其不顯示藥理活性的量，其用量應控制在該量之下。
三、 制劑工藝研究的一般原則有哪些？
答：制劑工藝研究的一般原則為：
1．制備工藝的選擇。在選擇適宜劑型的基礎上，應綜合考慮劑型的特點、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達到的質(zhì)量指標等因素，來選擇適宜的制備工藝。
（1）應考慮劑型的因素。制備工藝是基于具體劑型的，通過對所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點，選擇適宜研究新工藝。制備工藝的設計和選擇還應充分考慮工藝放大過程中的可延續(xù)性。如片劑的常用制備工藝有：
①濕法制粒工藝：最常有的片劑制備工藝，但不宜用于對濕熱不穩(wěn)定的藥和。
②干法制粒工藝：有于熱敏性物料及遇水易分解的藥物。
③直按壓片：工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物，但對物料的流動性、可壓性要求高
④干式顆粒壓片：對濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，了可用于含藥較少物料。
⑤雙層片：用于復方制劑、緩控釋制劑。
膠囊劑的常用制備工藝有：
①粉末直接填充。
②顆粒填充。
③小丸填充。
（2）根據(jù)藥物的理化性質(zhì)。?選擇制備工藝應充分考慮藥物的理化性質(zhì)。如具有多晶型現(xiàn)象的藥物，且晶型影響藥物的穩(wěn)定性和/或生物利用度，制備工藝應注意避免引起藥物晶型的改變。遇濕、熱不穩(wěn)定的藥物，制備工藝應盡量避免水分、溫度的影響。
（3）兼顧擬達到的 質(zhì)量指標。?擬達到的質(zhì)量指標也是工藝選擇中需考慮的重要因素。如：制備零級緩控釋制劑，目前常用的親水凝膠骨架片工藝較難達到質(zhì)量要求，但若采用滲透泵技術(shù)就會有較大的技術(shù)優(yōu)勢，較易達到各項質(zhì)量指標的要求。
2．工藝參數(shù)的確定?；镜闹苽涔に囘x擇確定后，應結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、制劑設備等因素，通過試驗研究確定具體的工藝參數(shù)。常見的工藝參數(shù)有：
①藥物粉碎的具體方法，粒度要求；
②藥物與輔料的混合方法，采用的設備、混合時間；
③片劑濕法制粒時黏合劑的加入量 及加入方法；
④濕顆粒的干燥溫度及時間；
⑤片劑片壓力；
⑥包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時間；
⑦注射劑的滅菌溫度及時間；
3．工藝的驗證。制備工藝的驗證包括工藝研究階段的驗證及放大生產(chǎn)階段對工藝的驗證。尤其應關注所用工藝是否適合工業(yè)化生產(chǎn)，如放大生產(chǎn)后所用工藝是否可生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，工藝是否穩(wěn)定，是否可控等。
（1）工藝研究階段的驗證。工藝研究階段驗證的目的是為了保證生產(chǎn)過程中藥品的質(zhì)量及其重視性。研究重點為：確定影響制劑生產(chǎn)的關鍵環(huán)節(jié)和因素，并建立生產(chǎn)過程的控制指標和工藝參數(shù)。下面為制劑基本的評價項目：片劑：外觀、硬度、脆碎度、崩解時限、溶出度或釋放度、有關物質(zhì)、含量、顆粒流動性（休止角）量均勻度（小劑量片劑）膠囊劑：外觀、內(nèi)容物的流動性（休止角）、溶出度或釋放度、含量均勻度（小劑量膠囊）、有關物質(zhì)、含量顆粒劑：性狀、粒度、溶也度、有關物質(zhì)、含量、溶化劑、干燥失重注射劑：外觀、色澤、澄明度、PH、滲透壓、含量、有關物質(zhì)滴眼劑：溶液型：性狀、可見異物、PH、滲透壓、含量、有關物質(zhì)混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、PH、有關物質(zhì)、含量軟膏劑、乳膏劑：性狀、粒度（混懸型）、粘度、有關物質(zhì)、含量口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑：溶液型：性狀、色澤、澄清度、PH、有關物質(zhì)、含量混懸型：性狀、沉降體積比、PH、再分散性（多劑量產(chǎn)品）、干燥失重（干燥懸劑）乳劑型：性狀、有關物質(zhì)、含量、含量均勻度貼劑：性狀、剝脫力、粘附力、透皮速率、釋放度、有關物質(zhì)、含量凝膠劑：性狀、PH、粒度（混懸型）、含量、有關物質(zhì)、含量栓劑：外觀、融變時限、溶出度或釋放度、含量、有關物質(zhì)主要的工藝參數(shù)為：
①溶劑配比及溶解方法
②混合泵流速、混合比率、濾膜張數(shù)、濾膜孔徑對脂質(zhì)體粒徑的影響③擠壓器個數(shù)對系統(tǒng)壓力的影響
④循環(huán)泵的轉(zhuǎn)速、柱壓對超濾速度的影響
⑤洗液體積對溶劑的殘留的影響
（2）放大生產(chǎn)對工藝的驗證。放大生產(chǎn)工藝的驗證是實驗室制備技術(shù)向工業(yè)化生產(chǎn)轉(zhuǎn)移的必要階段；藥品工業(yè)化生產(chǎn)的重要基礎；也是制劑工藝進一步完善和優(yōu)化的途徑。研究中應注意以下事項：對數(shù)據(jù)的詳實記錄和積累；關注前期研究建立的制備工藝與生產(chǎn)工藝之間的差別，如這些差別可能影響制劑的性能，則需要考慮進行進一步研究或改進。
答：穩(wěn)定性研究的設計應根據(jù)不同的研究目的，結(jié)合原料藥后果化性質(zhì)、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行，須注意以下幾個問題：
1．樣品的批次和規(guī)模。一般地，影響因素試驗月采用一批樣品進行，加速試驗和長期試驗采用三批樣品進行。穩(wěn)定性研究應采用一定規(guī)模生產(chǎn)的樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與生產(chǎn)規(guī)模一致藥物制劑的處方、制備工藝也應與生產(chǎn)規(guī)模一致。對于中試規(guī)模如何界定的問題，在家在理解上也各不相同。應該說，如何定義中試規(guī)模不能簡單地從每批產(chǎn)品數(shù)量上理解，判斷一個工藝是否達到中試的根本點應該有兩點：一是該工藝所用的儀器設備及操作流流程應與大生產(chǎn)一致，不同之處僅在于規(guī)模比大生產(chǎn)?。欢且?guī)模與大生產(chǎn)不能相差過大。
2．包裝及放置條件。穩(wěn)定性試驗要求在一定的溫度、濕度、光照條件下進行，這些放置條件的設置應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環(huán)境因素。原料藥和藥物制劑應與擬上市包裝一致。原料藥可采用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。穩(wěn)定性考察放置條件應考慮劑型、包材等多種因素。如：半透過性容器包裝（塑料瓶、多層非PVC共擠袋）內(nèi)的制劑，除了對常規(guī)指標進行考察外，還應該對其可能發(fā)生的水的損失進行評價。此類產(chǎn)品的加速試驗應在較低的相對濕度的條件下進行，如：20%RH，以驗證是否存在水分的丟失。
3．考察時間點由于穩(wěn)定性研究目的是考察藥品質(zhì)量隨時間變化的規(guī)律，因此研究中一般需要設置多個時間點考察樣品的需求量變化?？疾鞎r間點應基于對藥品性質(zhì)的認識、穩(wěn)定性趨勢評價的要求而設置。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設軒要考慮藥品的穩(wěn)定性物點和劑型特點。對某些環(huán)境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間點。
4．考察項目。在設計研究方案時應注意考察項目的齊全性，以便全面反映產(chǎn)品的質(zhì)量變化。藥物的穩(wěn)定性一般包括物理穩(wěn)定性、化學穩(wěn)定性及微生物穩(wěn)定性三個方面。物理穩(wěn)定性是指藥品因物理變化而引起的穩(wěn)定性改變，如片劑的硬度、外觀的改變，混懸液沉降體積比的改變，軟膏的分層等。微生物穩(wěn)定性是指因微生物的大量生長而引起的藥品質(zhì)量的變化，如未經(jīng)滅菌處理、或滅菌不徹底所致的藥品的霉變、產(chǎn)生惡臭和異味等?；瘜W穩(wěn)定性系指藥品的化學質(zhì)所產(chǎn)生的改變。我們在穩(wěn)定性考察中，一般比較關注藥品的化學穩(wěn)定性，但對物理穩(wěn)定性與微生物穩(wěn)定性的變化卻不夠重視。藥審中心在電子刊物關于“化學藥穩(wěn)定性申報要求的常見問題答疑”中建議：申報小針、粉針、輸淮劑的穩(wěn)定性研究除進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、有關物質(zhì)等考察外，為了保證效期內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量，需在效期末增加無菌、細菌內(nèi)毒素（或熱原）、不溶性微粒（輸液劑）等的考察。另外還應根據(jù)原料藥的結(jié)構(gòu)與制劑的特性設定必要的特異性的檢測項目。
5．對分析方法的要求。評價指標所用的分析方法應經(jīng)過充分的驗證，具有一定的專屬性、準確性、精密度、靈敏度等。方法的確定和方法驗證內(nèi)容應結(jié)合質(zhì)量研究工作進行。
6．“顯著變化”的概念。穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，則應改變條件再進行試驗。一般來說，原料藥的“顯著變化”應包括：
① 性狀，如顏色、熔點、溶解度、比旋度超過標準規(guī)定，晶型、水分等變化超過標準規(guī)定；
② 含量測定超過標準規(guī)定；
③ 有關物質(zhì)，如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體的變化超過標準規(guī)定；
④ 結(jié)晶水發(fā)生變化；
制劑的“顯著變化”應包括：① 含量測定中發(fā)生5%的變化；或者不能達到生物學或者免疫學檢測過程的效價指標；
② 藥品的任何一個降解產(chǎn)物超過標準規(guī)定；
③ 性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)快、硬度、每次給藥劑量等）超過標準規(guī)定；
④ pH值超過標準規(guī)定；
⑤ 溶出度或釋放度超過標準規(guī)定；對包裝在半通透性容器內(nèi)的藥品：在經(jīng)過30℃(±2℃)/40%(±5%)RH條件下平衡放置3個月后，與其初始值發(fā)生5%的水分減少被認為是“顯著變化”。
7．需要重新配制使用藥品的穩(wěn)定性要求。對注射用粉針劑、溶液片劑等應考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。方法：在實際使用條件下的時間周期內(nèi)，采用溶解或者稀釋后的制劑產(chǎn)品進行質(zhì)量評價，在試驗起始點、中間時間點和結(jié)束時間點分別檢測評價指標。
8．多劑量產(chǎn)品的使用，拆封后的穩(wěn)定性考察。對于多劑量產(chǎn)品的使用，拆封后產(chǎn)品暴露于外界環(huán)境因素，可能變得不穩(wěn)定，容易使微生物超標，產(chǎn)生降解產(chǎn)物等；為保證產(chǎn)品的安全、有效，應進一步進行穩(wěn)定性研究，將研究的結(jié)果寫入使用說明書?？疾斓臉悠罚哼x擇1-3批中試的樣品，其中有一批應臨近效期末；如果是多規(guī)格、多包裝產(chǎn)品，應選擇最容易產(chǎn)生變化的規(guī)格和包裝樣品進行試驗。模擬臨床使用方法和環(huán)境，考察多次拆封后的穩(wěn)定性?？疾祉椖繎c貨架期標準一致，包括樣品的物理、化學、生物學性質(zhì)。注意考察時間應足夠長。
五、如何進行復方制劑的雜質(zhì)研究？
答：復方制劑雜質(zhì)的產(chǎn)生和控制較為復雜，雜質(zhì)分析和定量方式尚需進一步探討，本指導原則暫不載入此部分內(nèi)容。復方制劑雜質(zhì)的研究的思路可參照本指導原則的基本精神展開，并作如下關注：主藥的穩(wěn)定性：將不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)（尤其已知雜質(zhì)）作為雜質(zhì)研究檢測的重要內(nèi)容；無法兼顧其他雜質(zhì)時，首先保證此類雜質(zhì)監(jiān)控。主藥之間、主藥與輔料之間的相容性：主藥之間的相互作用，應作為復方制劑雜質(zhì)研究的重點。測方法：HPLC法具有更加重要作用。專屬性：成份多極性相差較大時，梯度洗脫法可加以研究采用；仍不能滿足檢測時，采用不同色譜系統(tǒng)分別測定，但要注意避免雜質(zhì)的漏檢和重復計算。靈敏度：吸收波長要兼顧各成份的雜質(zhì)或降解產(chǎn)物。各雜質(zhì)的UV吸收相差較大時可采用不同檢測波長分別測定，或換用通用型檢測器?？刂?、源頭控制及過程控制的相互結(jié)合包括：建立有效的雜質(zhì)檢測方法，是實現(xiàn)復方制劑雜質(zhì)控制的重要內(nèi)容。確實無法同時檢測雜質(zhì)時，對不穩(wěn)定主藥的降解產(chǎn)物和主藥帶進的毒性雜質(zhì)或含量較高的雜質(zhì)（尤其已知雜質(zhì)）進行檢控也可達到雜質(zhì)控制的目的。通過原料藥的源頭控制及制備工藝的過程控制實現(xiàn)雜質(zhì)控制有時是一行之有效的方法，但要經(jīng)試驗驗證并制訂切實可行的控制措施（GMP、SOP）。
答：在殘留溶劑研究中需要關注以下六個問題：
1．藥典附錄中無限度規(guī)定和未收載的有機溶劑：如在藥物的制備過程中使用到了這類溶劑，建議藥物研發(fā)者盡量檢查有關的毒性等研究資料，關注其對臨床用藥安全性和藥物質(zhì)量的影響。同時，本指導原則也將逐漸完善這些有機溶劑的相關問題。
2．未知有機揮發(fā)物：在進行檢測時，有時可能會出現(xiàn)一些未知的色譜峰，建議對這些未知色譜峰盡量進行定性研究，并進行定量控制。有時候定性研究是比較困難的，建議可參考對未知雜質(zhì)限量控制的方法，控制未知有揮發(fā)物的總限度。
3．多種有機溶劑綜合影響：目前基本為單獨控制，暫時沒有考慮多種有機溶劑的綜合影響。但由于目前的濃度限度是以每日攝取量為10g計算得到的，結(jié)合一般藥物臨床應用情況，該控制方法可行。但當使用的溶劑很多，或殘留量較大的情況下，建議關注多種有機溶劑的綜合影響。
4．中間體的殘留溶劑：國內(nèi)對中間體的控制尚不完善，目前仍建議直接控制終產(chǎn)品的質(zhì)量。鼓勵嘗試通過多種途徑有效地控制終產(chǎn)品的殘留溶劑。合成過程中所使用的起始原料可分不同類別進行相應的控制。
5．制劑工藝對制劑殘留溶劑的影響：制劑過程中有時使用有機溶劑，建議在制劑的質(zhì)量研究中，對相應有機溶劑進行殘留量研究和控制。
6．輔料殘留劑的研究及對制劑的影響：輔料殘留溶劑情況影響制劑的質(zhì)量。新研發(fā)的輔料的殘留溶劑研究與前述原料藥的殘留溶劑的研究一致。常規(guī)輔料的殘留溶劑情況及其對制劑質(zhì)量的影響，建議逐步予以關注。
在申報資料有關殘留溶劑研究方面常見的問題：
1．不合理采用第一類溶劑，如：采用四氯化碳對中間體重結(jié)晶；
2．近期文獻合成中已改用第二類溶劑，研究者仍采用遠期文獻一類溶劑；
3．無法避免第一類溶劑，文獻檢查不全面，比較文獻跟蹤不及時，（雖在前步使用）但又未檢測。
4仿制藥合成中采用二類溶劑，由于原國家標準未制訂殘留溶媒檢查因而本品亦不檢測。
5．第二類溶劑在合成中末三步前使用，但未檢測。
6．第三類溶劑（如：常用丙酮）精制未檢測。
7．不重視數(shù)據(jù)積累，不重視對中試、生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品中殘留溶劑的研究。
8．把所有合成中采用溶劑均制訂入質(zhì)量標準中。
9．供試品配制不合適，如：以水配置水難溶性藥物，如：氯雷他定。
10．發(fā)現(xiàn)殘留溶劑已超出允許范圍，如氯仿殘留量高于0 .006%，乙醇殘留量高于0.5%，不分析原因、不優(yōu)化工藝降低殘留量。
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