本文根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)文件和現(xiàn)階段已經(jīng)進(jìn)行的口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作情況，結(jié)合筆者的理解，對(duì)口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中存在的共性問題進(jìn)行梳理、分析和探討，并針對(duì)發(fā)現(xiàn)的共性問題給出了建議，旨在為后續(xù)的被檢企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查工作提供更多的思路和參考。我國(guó)是仿制藥大國(guó)，現(xiàn)有的18.9 萬個(gè)藥品批文中，有95％屬于仿制藥。2017 年，中國(guó)的仿制藥市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到5000 億元，占據(jù)中國(guó)制藥企業(yè)營(yíng)業(yè)收入的大頭。過去中國(guó)批準(zhǔn)上市的藥品沒有與原研藥進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的強(qiáng)制要求，導(dǎo)致某些仿制藥在質(zhì)量與療效上與原研藥存在很大差距，而且重復(fù)開發(fā)現(xiàn)象嚴(yán)重，相同仿制藥的批文數(shù)量達(dá)幾十個(gè)，存在嚴(yán)重的惡性競(jìng)爭(zhēng)[1]。2012 年2 月，《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》( 國(guó)發(fā)[2012]5 號(hào)) 明確指出我國(guó)“藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強(qiáng)，部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距”，要求全面提高仿制藥質(zhì)量，啟動(dòng)一致性評(píng)價(jià)工作。2015 年8 月《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》( 國(guó)發(fā)[2015]44號(hào))、2016 年3 月《國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》( 國(guó)辦發(fā)[2016]8號(hào))、《化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求( 試行)》(2016 年第120號(hào))，對(duì)仿制藥一致性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)、參比制劑等具體要求進(jìn)一步提出了指導(dǎo)意見及相關(guān)的技術(shù)文件和指導(dǎo)原則。2017 年8 月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA) 發(fā)布《關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)有關(guān)事項(xiàng)的公告》(2017 年第100 號(hào))，指出“國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心根據(jù)立卷審查情況提出有因檢查和抽檢的需求，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗(yàn)中心統(tǒng)一組織進(jìn)行對(duì)研制現(xiàn)場(chǎng)、生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)或臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的有因檢查或抽樣。需要檢驗(yàn)的，指定有關(guān)檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。有因檢查工作一般在立卷審查結(jié)束后60 日內(nèi)完成”，一致性評(píng)價(jià)檢查工作由此展開，截至2019 年12 月，已啟動(dòng)300 余次檢查[本文由藥研公眾號(hào)整理排版]。口服固體制劑的一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查是根據(jù)原CFDA《關(guān)于發(fā)布仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)研制現(xiàn)場(chǎng)核查指導(dǎo)原則等4 個(gè)指導(dǎo)原則的通告》(2017年第77 號(hào)) 進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查的，研制現(xiàn)場(chǎng)核查主要是對(duì)研究情況( 藥學(xué)研究、體外評(píng)價(jià)、樣品試制等)進(jìn)行實(shí)地確證，對(duì)原始記錄進(jìn)行審查，確認(rèn)申報(bào)資料、數(shù)據(jù)的真實(shí)性、一致性、完整性。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查主要是對(duì)申報(bào)品種的生產(chǎn)條件和能力及其動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過程進(jìn)行檢查，確認(rèn)相關(guān)生產(chǎn)和質(zhì)量控制活動(dòng)與申報(bào)的處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)條件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，以及藥品生產(chǎn)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。本文以國(guó)家局的100 號(hào)文和77 號(hào)通告為基礎(chǔ)和框架，對(duì)口服固體一致性評(píng)價(jià)品種研制和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)中部分常見問題進(jìn)行了總結(jié)，希望能夠?yàn)楹罄m(xù)提交現(xiàn)場(chǎng)檢查的企業(yè)提供參考。
一、關(guān)鍵工藝參數(shù)問題
ICH Q8 中對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的定義為“此工藝參數(shù)的變化會(huì)影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此需要被監(jiān)測(cè)及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量”，關(guān)鍵工藝參數(shù)的重點(diǎn)應(yīng)該放在藥品的質(zhì)量上，在保證產(chǎn)品質(zhì)量特性的基礎(chǔ)上建立恰當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)空間，在同時(shí)滿足安全環(huán)保收率等要求的前提下盡可能在設(shè)計(jì)空間內(nèi)得到比較寬泛的操作范圍[2]。如果在提出的參數(shù)范圍的測(cè)試中達(dá)到失敗邊緣，那么范圍必須定得更窄，直到確定可接受的參數(shù)范圍?？诜腆w劑型( 片劑和膠囊劑占多數(shù)) 的常規(guī)工藝制備基本采用直混工藝或制粒工藝( 濕法制粒、干法制?；蛄骰仓屏?，流化床干燥，整粒，總混，壓片和包衣。需要優(yōu)化的關(guān)鍵工藝參數(shù)將取決于原料藥的性質(zhì)、穩(wěn)定性、批量及生產(chǎn)工藝等因素[3]，如制粒工序的制粒時(shí)間、切刀轉(zhuǎn)速，干燥工序的進(jìn)風(fēng)量、物料溫度，總混工序的混合時(shí)間，壓片的硬度、壓片壓力，包衣的包衣增重等都是影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)。關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)該是藥品最主要質(zhì)量指標(biāo)依賴的工藝參數(shù)，但是由于企業(yè)受到趕時(shí)間、搶速度和人力缺乏等因素影響，往往存在如下問題。
1.1 工藝參數(shù)未詳細(xì)表述
在一些關(guān)鍵的操作步驟，部分企業(yè)工藝參數(shù)未進(jìn)行詳細(xì)表述，這將會(huì)給藥品持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)帶來一定影響。如制粒工序使用的制粒設(shè)備只有高切、低切檔位，無法顯示剪切轉(zhuǎn)速，但是剪切速度在制粒工序是非常重要的參數(shù)之一[4]，和另一個(gè)重要參數(shù)攪拌速度相互關(guān)聯(lián)，剪切速度的快慢決定了制粒的效果。通常剪切速度慢時(shí)，顆粒粒徑大；剪切速度快時(shí)，顆粒粒徑小。如果不確定剪切速度，僅采用高切、低切檔位來進(jìn)行制粒，那將無法確認(rèn)設(shè)備轉(zhuǎn)速變化情況，生產(chǎn)過程中剪切速度變化帶來的粒徑大小變化也無法評(píng)估。
1.2 實(shí)際動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批與生物等效性試驗(yàn)(BE) 批工藝參數(shù)不完全一致
現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，發(fā)現(xiàn)BE 批和動(dòng)態(tài)生產(chǎn)批工藝參數(shù)存在不一致的情形。此類現(xiàn)象一般是BE 批生產(chǎn)早于工藝驗(yàn)證批次，企業(yè)在隨后的工藝驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)了問題，對(duì)部分工藝參數(shù)進(jìn)行了調(diào)整。如沸騰干燥時(shí)BE 批規(guī)定物料溫度達(dá)到43 ℃后停止干燥，但在工藝驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)，物料沸騰干燥后顆粒水分達(dá)到警戒線，隨后在動(dòng)態(tài)生產(chǎn)規(guī)程中規(guī)定物料溫度達(dá)到45 ℃后停止干燥，企業(yè)未對(duì)此變更進(jìn)行再驗(yàn)證，導(dǎo)致BE 批與驗(yàn)證批工藝參數(shù)不一致。同時(shí)，物料干燥溫度的提高是否會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來影響企業(yè)也未進(jìn)行評(píng)估。
1.3 部分工藝參數(shù)未確定
現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，也發(fā)現(xiàn)企業(yè)的部分工藝參數(shù)未確定，這將導(dǎo)致批與批之間的質(zhì)量重復(fù)性較差。如申報(bào)資料及工藝規(guī)程中處方規(guī)定包衣粉用量為素片重量的2.5％，但是工藝規(guī)程中未對(duì)素片包衣增重進(jìn)行控制，導(dǎo)致包衣增重范圍過寬，和實(shí)際處方量出入較大，進(jìn)而可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。
1.4 工藝參數(shù)范圍過寬
部分生產(chǎn)企業(yè)為了通過現(xiàn)場(chǎng)檢查，或者考慮將來更換新設(shè)備生產(chǎn)，將工藝參數(shù)擬定過寬，超出了該參數(shù)的設(shè)計(jì)空間。比如壓片機(jī)的主壓壓力為5 ～30 kN，但是工藝驗(yàn)證和BE 批次顯示實(shí)際主壓壓力在5 ～ 10 kN，擬定范圍不合理，缺乏應(yīng)有的研究數(shù)據(jù)支持，可能導(dǎo)致素片硬度過大、溶出度檢測(cè)不合格等情況產(chǎn)生，無法證明關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的穩(wěn)定。綜上，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)基于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念[5]，根據(jù)產(chǎn)品自身工藝和實(shí)際控制措施，采用風(fēng)險(xiǎn)管理的模式，結(jié)合控制策略，使用科學(xué)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法綜合確定，最終明確關(guān)鍵工藝參數(shù)，保障藥品質(zhì)量。
二、工藝驗(yàn)證方面
GMP 2010 年版第140 條對(duì)工藝驗(yàn)證的定義為證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。在仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查過程中，關(guān)注點(diǎn)主要在工藝驗(yàn)證的工藝與申報(bào)工藝、現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)檢查工藝和BE 批生產(chǎn)及工藝是否一致。在前文已經(jīng)提到，影響固體口服制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如含量均一性、溶出性等會(huì)受到生產(chǎn)過程中制粒、混合、壓片、包裝等工序影響，因此，工藝驗(yàn)證應(yīng)包括整個(gè)生產(chǎn)工藝的所有工序步驟，才能保證產(chǎn)品的持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)[6]。但在檢查時(shí)仍發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)的工藝驗(yàn)證主要存在以下問題。
2.1 工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)不完整
口服固體制劑工藝驗(yàn)證方案中的重點(diǎn)內(nèi)容，包括原輔料的稱量、過篩、混合、壓片、包衣、檢驗(yàn)，但部分生產(chǎn)企業(yè)原輔料的過篩、混合、壓片、包衣等步驟的取樣情況和控制指標(biāo)記錄不清，甚至無相關(guān)數(shù)據(jù)記錄，同時(shí)擬定生產(chǎn)工藝規(guī)程不具體，現(xiàn)場(chǎng)無法判斷驗(yàn)證批與動(dòng)態(tài)批產(chǎn)品生產(chǎn)操作的一致性。如在工藝驗(yàn)證中制粒步驟未記錄加入黏合劑的時(shí)間；噴霧制粒干燥時(shí)需進(jìn)行人工點(diǎn)動(dòng)操作抖袋，但驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告中均未提及抖袋頻次及時(shí)間；混合步驟未記錄原輔料投入混合機(jī)的順序等；另外部分生產(chǎn)企業(yè)在工藝驗(yàn)證時(shí)未確定最終工藝參數(shù)，如總混時(shí)間的確定，仍在考察多個(gè)混合時(shí)間點(diǎn)。這些情況均會(huì)導(dǎo)致工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)不完整，在動(dòng)態(tài)生產(chǎn)時(shí)易產(chǎn)生偏離，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致動(dòng)態(tài)生產(chǎn)失敗而無法通過一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查[本文由藥研公眾號(hào)整理排版]。
2.2 清潔驗(yàn)證不完整
多數(shù)企業(yè)一致性評(píng)價(jià)品種為了達(dá)到與原研藥的一致性，基本會(huì)參考原研藥的處方進(jìn)行開發(fā)，同一個(gè)品種一致性評(píng)價(jià)處方和市售處方不一致，導(dǎo)致所使用的原輔料種類及數(shù)量不一致。新引入的原輔料在已有的生產(chǎn)線上可能存在與在線生產(chǎn)品種交叉污染的可能性，但企業(yè)易忽略其風(fēng)險(xiǎn)性，導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不完善。同時(shí)，對(duì)于直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備，清潔驗(yàn)證僅考慮大面積直接接觸藥品的設(shè)備，對(duì)其他可能直接接觸藥品的小設(shè)備，如整瓶機(jī)等設(shè)備未加考慮，導(dǎo)致清潔驗(yàn)證不完善，可能影響后續(xù)產(chǎn)品的質(zhì)量。綜上，企業(yè)一方面應(yīng)通過設(shè)計(jì)完整的工藝驗(yàn)證來保證藥品質(zhì)量符合其預(yù)定用途，并對(duì)生產(chǎn)過程中的每一步驟加以控制，以使產(chǎn)品符合質(zhì)量和設(shè)計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)；另一方面，工藝驗(yàn)證應(yīng)持續(xù)于整個(gè)產(chǎn)品生命周期，企業(yè)一旦實(shí)施工藝驗(yàn)證，在產(chǎn)品研發(fā)初期就須及時(shí)收集數(shù)據(jù)并進(jìn)行評(píng)價(jià)，并在確認(rèn)階段對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估。
三、固體顆粒粒度相關(guān)問題
粉體的顆粒特性已成為口服固體制劑產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量控制中至關(guān)重要的因素之一，原料藥的粒度分布可能會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的性能產(chǎn)生顯著影響( 如溶解度、生物利用度、含量均勻度、穩(wěn)定性等)。一般來說，減小粒度有可能對(duì)生物利用度產(chǎn)生積極的影響，不控制粒徑范圍則可能出現(xiàn)批次間體內(nèi)溶出度和吸收不一致，血藥濃度曲線峰谷波動(dòng)大[7—9]。此外，原料藥和輔料的粒徑分布也會(huì)影響產(chǎn)品的后續(xù)生產(chǎn)( 如混合、壓片、包衣等工序)，最終可能影響藥物的安全性、有效性和質(zhì)量。因此對(duì)藥物進(jìn)行研究并制定合適的粒度控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于提高藥物的有效性、安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。而在一致性評(píng)價(jià)過程中，生產(chǎn)企業(yè)存在為了加快申報(bào)速度而忽略了原輔料或制劑過程中顆粒粒徑等粉體學(xué)參數(shù)研究，在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)存在著以下問題。
3.1 原輔料粒徑要求不完善
為了保證原輔料粒徑一致，多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)通常會(huì)對(duì)原輔料粒徑進(jìn)行控制?，F(xiàn)場(chǎng)檢查過程中發(fā)現(xiàn)被檢生產(chǎn)企業(yè)在研制階段未對(duì)原料藥進(jìn)行過篩、粉碎等處理，生產(chǎn)階段對(duì)原輔料進(jìn)行了不同程度的處理，包括高速萬能粉碎機(jī)粉碎、篩網(wǎng)過篩等，但處理方式未進(jìn)行申報(bào)，導(dǎo)致現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)藥品生產(chǎn)工藝與申報(bào)資料不一致。同時(shí)，由于生產(chǎn)企業(yè)未關(guān)注前處理后原輔料在放置過程中粒度變化情況，但對(duì)原輔料存在分批次處理、混批使用的情況等，均可能導(dǎo)致現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)動(dòng)態(tài)批次藥品在溶出度、收率等與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程不一致。
3.2 制粒過程中的固體顆粒粒度控制不足
制粒本質(zhì)上是顆粒放大過程的一種，既能提高流動(dòng)性，又能提高壓片特性?？刂屏６确植己皖w粒流動(dòng)性對(duì)最終的混合和壓片過程具有潛在作用。根據(jù)CDE 提供的現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)，常要求被檢企業(yè)提供粉體學(xué)參數(shù)用于評(píng)價(jià)批間粒度的一致性。在制粒工序中，用于說明批間粒度一致性的主要物理參數(shù)是顆粒的粉體學(xué)參數(shù)，如粒度、Hausner 比等，但鮮有生產(chǎn)企業(yè)將制粒過程的顆粒粉體學(xué)數(shù)據(jù)納入生產(chǎn)控制過程。如果動(dòng)態(tài)批與BE 批、驗(yàn)證批藥品粉體學(xué)參數(shù)不一致，將導(dǎo)致現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)制粒工序粉末流動(dòng)性較差和含量均一性RSD 過大，影響后續(xù)壓片工藝，從而導(dǎo)致終產(chǎn)品含量均勻度異常。綜上，對(duì)粒徑有要求的原料藥，應(yīng)考慮細(xì)化粒度控制及輔料的粒徑范圍，納入企業(yè)自控標(biāo)準(zhǔn)中，控制粒度范圍，并規(guī)定粉碎后物料貯存期。對(duì)于有條件的制劑生產(chǎn)企業(yè)，建議要求原料藥供應(yīng)商重點(diǎn)考察原料藥的結(jié)晶工藝，從而達(dá)到控制原料藥粒度和晶型的目的。如果存在微粉化工藝，建議將微粉化步驟列入關(guān)鍵工藝，并固化工藝參數(shù)。如原料藥供應(yīng)商已經(jīng)將原料按要求粉碎，制劑廠家直接使用，應(yīng)建立相應(yīng)的原料藥入廠內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
四、數(shù)據(jù)可靠性方面問題
藥品數(shù)據(jù)可靠性是指藥品在整個(gè)生命周期內(nèi)數(shù)據(jù)完整、一致、準(zhǔn)確的程度[10]。在藥品生命周期的不同階段，藥品數(shù)據(jù)會(huì)帶來不同類型的風(fēng)險(xiǎn)，數(shù)據(jù)可靠性問題出現(xiàn)的越早，危害越大。2014 年以來，F(xiàn)DA 相繼發(fā)現(xiàn)印度、中國(guó)、歐洲等部分原料藥工廠都存在數(shù)據(jù)可靠性問題，并發(fā)出了警告信[11—12]。在中國(guó)進(jìn)行的境外檢查中，發(fā)現(xiàn)日本、歐洲也同樣存在數(shù)據(jù)可靠性問題。2015 年7 月22 日， 原CFDA 發(fā)布了《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告(2015 年第117 號(hào))》，號(hào)稱“史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求”。截至2017 年，總局決定對(duì)2 033 個(gè)已申報(bào)生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊(cè)申請(qǐng)開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查。其中，申請(qǐng)人主動(dòng)撤回的注冊(cè)申請(qǐng)1 316 個(gè)，占64.7％ ；申請(qǐng)減免臨床試驗(yàn)等不需要核查的注冊(cè)申請(qǐng)258 個(gè)，占12.7％，在已核查的313 個(gè)藥品注冊(cè)申請(qǐng)中，有38 個(gè)注冊(cè)申請(qǐng)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)涉嫌數(shù)據(jù)造假，其中新藥注冊(cè)申請(qǐng)16 個(gè)，仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)17 個(gè)，進(jìn)口藥注冊(cè)申請(qǐng)5 個(gè)。一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查涉及研發(fā)現(xiàn)場(chǎng)和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，企業(yè)對(duì)于一致性評(píng)價(jià)品種，存在委托研究和自己研究?jī)煞N情況，對(duì)于委托研究機(jī)構(gòu)，該類機(jī)構(gòu)均為外包藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)，質(zhì)量管理體系普遍存在管理相對(duì)滯后的情況；而自己研究的企業(yè)均委托集團(tuán)的研發(fā)中心進(jìn)行研究，但研發(fā)中心未建立相應(yīng)質(zhì)量管理體系，現(xiàn)場(chǎng)檢查中數(shù)據(jù)完整性經(jīng)常存在如下問題。
4.1 研發(fā)階段OOS 調(diào)查和處理不規(guī)范
藥品研發(fā)過程中涉及申報(bào)資料中多個(gè)數(shù)據(jù)溯源，但溯源過程中發(fā)現(xiàn)研發(fā)數(shù)據(jù)遠(yuǎn)超申報(bào)資料數(shù)據(jù)。如一致性評(píng)價(jià)注冊(cè)批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察時(shí)，多次復(fù)測(cè)，但偏差調(diào)查過程無詳細(xì)記錄，或無合理理由，部分企業(yè)甚至不進(jìn)行偏差調(diào)查。同時(shí)，研發(fā)部門也未制定數(shù)據(jù)的復(fù)測(cè)重測(cè)管理規(guī)定。產(chǎn)生這一情況的原因，一是企業(yè)為了在申報(bào)資料中呈現(xiàn)較好的試驗(yàn)結(jié)果，均存在對(duì)不滿意的檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)測(cè)的情況；二是研發(fā)部門未建立質(zhì)量體系管理，存在管理上的漏洞。
4.2 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)數(shù)據(jù)采集及積分不合理
有關(guān)物質(zhì)測(cè)定的方法驗(yàn)證不全面，大多數(shù)被檢查企業(yè)均存在對(duì)空白溶劑及輔料進(jìn)行積分扣除的現(xiàn)象，即對(duì)空白溶劑及輔料出峰時(shí)間段的所有色譜峰進(jìn)行積分扣除，部分企業(yè)甚至對(duì)梯度洗脫基線波動(dòng)時(shí)間段的出峰全部扣除，存在錯(cuò)誤扣除該時(shí)間段雜質(zhì)峰的風(fēng)險(xiǎn)。如在一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)部分藥品長(zhǎng)期24 個(gè)月穩(wěn)定性考察時(shí)，有關(guān)物質(zhì)色譜條件設(shè)定為空白溶劑及輔料出峰時(shí)間段禁止積分，但在該色譜圖中出現(xiàn)了多個(gè)不是空白溶劑及輔料峰的其他雜質(zhì)峰未被積分，導(dǎo)致該藥品的雜質(zhì)峰未全部積出，雜質(zhì)數(shù)量及雜質(zhì)總量均偏少，不能如實(shí)反映藥品質(zhì)量。
4.3 實(shí)驗(yàn)室管理不規(guī)范
現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)實(shí)驗(yàn)室使用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及技術(shù)規(guī)范未按文件管理授權(quán)發(fā)放，參與數(shù)據(jù)計(jì)算的Excel 表未受控，部分文件記錄不規(guī)范，如研發(fā)實(shí)驗(yàn)室無樣品接收分發(fā)臺(tái)賬、參比制劑臺(tái)賬未記錄使用用途、玻璃儀器校準(zhǔn)記錄不規(guī)范等，該類情況均會(huì)對(duì)現(xiàn)場(chǎng)檢查帶來數(shù)據(jù)完整性的考慮，進(jìn)而增加了檢查時(shí)間和溯源深度。綜上，生產(chǎn)企業(yè)在研發(fā)階段不管是自主研發(fā)還是委托研發(fā)，均應(yīng)按照相關(guān)規(guī)定制定數(shù)據(jù)管理體系。建議研發(fā)中心參照GMP 2010 年版相關(guān)要求建立質(zhì)量管理體系，制定管理規(guī)程，確保研制前期的數(shù)據(jù)能夠溯源。前期藥學(xué)研究的數(shù)據(jù)管理越規(guī)范，后續(xù)確定處方工藝后直至工藝驗(yàn)證完成相對(duì)越容易。
五、結(jié)語
口服固體制劑的一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查，是基于技術(shù)審評(píng)需要和風(fēng)險(xiǎn)管理要求發(fā)起的有因核查，現(xiàn)場(chǎng)檢查往往帶著藥品審評(píng)過程中需要重點(diǎn)關(guān)注的問題進(jìn)行檢查，該類問題多數(shù)集中在工藝、處方、設(shè)備上，因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)自身品種的特性，做好小試研究、中試放大及工藝驗(yàn)證工作。同時(shí)，隨著仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作的不斷深入，擁有相同品種的生產(chǎn)企業(yè)之間的競(jìng)爭(zhēng)也進(jìn)入白熱化。大量的研究和驗(yàn)證工作需要盡可能科學(xué)、高效地完成，熟悉制藥工藝的藥學(xué)人才的短缺成為制約生產(chǎn)企業(yè)申報(bào)品種的重要瓶頸。加大藥學(xué)人才的培養(yǎng)，尤其是在培養(yǎng)過程中緊密結(jié)合中國(guó)制藥行業(yè)的發(fā)展形勢(shì)，深刻理解制藥過程中的關(guān)鍵工藝，運(yùn)用理論知識(shí)解決實(shí)際問題也是當(dāng)務(wù)之急。一致性評(píng)價(jià)藥品注冊(cè)現(xiàn)場(chǎng)檢查屬于藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和GMP 認(rèn)證檢查的融合檢查，現(xiàn)場(chǎng)檢查不光關(guān)注動(dòng)態(tài)生產(chǎn)品種的真實(shí)性和一致性；同時(shí)，由于一致性評(píng)價(jià)品種屬于上市后品種，生產(chǎn)企業(yè)GMP 的合規(guī)性也是現(xiàn)場(chǎng)檢查的重要內(nèi)容。被檢企業(yè)應(yīng)根據(jù)申報(bào)品種特點(diǎn)進(jìn)行全面的梳理，現(xiàn)場(chǎng)積極配合，確保順利通過一致性評(píng)價(jià)檢查，為人民群眾帶來與原研藥療效一致、價(jià)格可接受的藥品，保障人民群眾身體健康。
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