以精品傳承經(jīng)典，以療效滿足需求，已經(jīng)成為中藥創(chuàng)新邁向高質(zhì)量發(fā)展的方向。對(duì)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡(jiǎn)化注冊(cè)審批，本質(zhì)是以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，突出中醫(yī)藥理論指導(dǎo)，重視臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，推動(dòng)形成符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥新藥研發(fā)審評(píng)體系，激發(fā)中醫(yī)藥創(chuàng)新活力，滿足患者用藥需求。
推進(jìn)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)，簡(jiǎn)化審批并不意味著降低監(jiān)管要求，面對(duì)經(jīng)典名方傳承創(chuàng)新發(fā)展的歷史機(jī)遇期，中醫(yī)藥人應(yīng)當(dāng)修煉好“內(nèi)功”，唯有不斷加強(qiáng)質(zhì)量意識(shí)，才能使經(jīng)典名方轉(zhuǎn)化成經(jīng)典產(chǎn)品。
聚焦臨床價(jià)值警惕研發(fā)誤區(qū)
一直以來，中醫(yī)藥作為中華民族的瑰寶，為造福人民健康作出了巨大貢獻(xiàn)。開發(fā)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑也是對(duì)中醫(yī)藥民族精華的傳承。
“古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”這一分類，其實(shí)早在2008年1月發(fā)布的《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》已經(jīng)做出明確，政策首次將6.1類中藥復(fù)方分類細(xì)化為三類：6.1.1來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，6.1.2主治為證候的中藥復(fù)方制劑，6.1.3主治為病癥結(jié)合的中藥復(fù)方制劑。
根據(jù)《中華人民共和國中醫(yī)藥法》，古代經(jīng)典名方是指“至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢(shì)的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑”。2020年9月發(fā)布的《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》將中藥注冊(cè)分類中的第三類古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑細(xì)分為“3.1按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑”與“3.2其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”，其中3.2類包括未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑和基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復(fù)方制劑。
按照政策要求，古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑均應(yīng)采用傳統(tǒng)工藝制備，采用傳統(tǒng)給藥途徑，功能主治以中醫(yī)術(shù)語表述。此外，中藥復(fù)方制劑的具體目錄由國家藥品監(jiān)管部門協(xié)助有關(guān)部門制定并發(fā)布，對(duì)于符合一定條件的中藥復(fù)方制劑，可以僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報(bào)生產(chǎn)。
2020年1月22日，新版《藥品注冊(cè)管理辦法》發(fā)布，對(duì)中藥注冊(cè)進(jìn)行了重新分類，指出“中藥注冊(cè)按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等進(jìn)行分類?！蓖瑫r(shí)在第十條提出“藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)研究應(yīng)當(dāng)在經(jīng)過藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）認(rèn)證的機(jī)構(gòu)開展，并遵守藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范?！?/p>
非臨床安全性研究資料是古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑上市的必要條件之一，古代經(jīng)典名方雖然有著長(zhǎng)期的人用歷史，但往往缺乏系統(tǒng)的安全性資料。按照監(jiān)管政策的要求，所有的關(guān)鍵性毒理研究必須是在經(jīng)過GLP認(rèn)證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行的GLP試驗(yàn)。
近年來，為堅(jiān)持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，推動(dòng)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研制，促進(jìn)中藥創(chuàng)新發(fā)展和二次開發(fā)，加強(qiáng)中藥安全性研究，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥品審評(píng)中心積極承擔(dān)和參與中藥安全性監(jiān)管科學(xué)重大課題。
科學(xué)明確監(jiān)管要求扎實(shí)開展毒理學(xué)研究
傳承精華、守正創(chuàng)新，從保證公眾安全用藥的角度出發(fā)，《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》對(duì)中藥復(fù)方制劑的毒理學(xué)研究要求為“中藥復(fù)方制劑，根據(jù)其處方來源及組成、人用安全性經(jīng)驗(yàn)、安全性風(fēng)險(xiǎn)程度的不同，提供相應(yīng)的毒理學(xué)試驗(yàn)資料，若減免部分試驗(yàn)項(xiàng)目，應(yīng)提供充分的理由。對(duì)于采用傳統(tǒng)工藝，具有人用經(jīng)驗(yàn)的，一般應(yīng)提供單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料?！?/p>
古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的毒理學(xué)研究一般包括單次給藥毒性試驗(yàn)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，根據(jù)品種具體情況，必要時(shí)需提供其他毒理學(xué)試驗(yàn)。例如，若毒理學(xué)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)非預(yù)期毒性時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行追加試驗(yàn)；若臨床應(yīng)用涉及特殊人群，或已有的試驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)資料等已有信息顯示存在特殊安全性擔(dān)憂的，需根據(jù)具體情況開展相應(yīng)的毒理學(xué)試驗(yàn)。
參考《藥物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑通?？上冗M(jìn)行一種動(dòng)物種屬（嚙齒類）的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)有明顯毒性時(shí)，為進(jìn)一步研究毒性情況，再采用第二種動(dòng)物種屬（非嚙齒類）進(jìn)行試驗(yàn)。若處方中含有毒性藥材，則應(yīng)進(jìn)行兩種動(dòng)物種屬（嚙齒類和非嚙齒類）的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。
毒理學(xué)試驗(yàn)需要達(dá)到足夠的給藥劑量和足夠的給藥期限以充分暴露可能的安全性風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑，由于大多數(shù)品種日服用飲片量較大，因此毒理學(xué)試驗(yàn)的高劑量經(jīng)常采用最大給藥量。古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的功能主治采用中醫(yī)術(shù)語表述，用法用量經(jīng)常未明確給出給藥期限/療程，在這種情況下，需要根據(jù)功能主治的描述來判斷未來上市后可能的臨床用藥時(shí)間，是短期用藥還是可能長(zhǎng)期用藥，是否可能涉及間歇性或反復(fù)用藥。
2020年國家中醫(yī)藥管理局和國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的7首方劑的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑關(guān)鍵信息表，從其功能主治判斷可能長(zhǎng)期用藥或反復(fù)用藥，因此這些品種重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的給藥期限宜為現(xiàn)有技術(shù)要求中的最長(zhǎng)時(shí)間，如大鼠為6個(gè)月。
根據(jù)品種具體情況，必要時(shí)需提供其他毒理學(xué)試驗(yàn)。例如，若臨床應(yīng)用涉及兒童人群，應(yīng)進(jìn)行幼齡動(dòng)物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)；若臨床應(yīng)用可能涉及哺乳期婦女，應(yīng)開展相關(guān)的毒理學(xué)試驗(yàn)，以評(píng)估是否會(huì)通過哺乳對(duì)子代生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響。另外，當(dāng)在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)對(duì)生殖系統(tǒng)具有不良影響或具有潛在的致癌性風(fēng)險(xiǎn)，或文獻(xiàn)提示具有相關(guān)擔(dān)憂時(shí)，可能需要追加相應(yīng)的特殊毒理學(xué)試驗(yàn)如生殖毒性試驗(yàn)、致癌性試驗(yàn)等。
對(duì)于古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)和申報(bào)，藥品審評(píng)中心將推出更加利好的溝通交流和申報(bào)審評(píng)機(jī)制，采取研審聯(lián)動(dòng)、早期介入的工作模式，在基準(zhǔn)樣品研究基本完成后、制備工藝確定后/開展毒理研究前、申請(qǐng)上市許可前等關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)提出溝通交流，明確是否達(dá)到相關(guān)技術(shù)要求，并實(shí)行藥學(xué)穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)和重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)階段性提交，加快研發(fā)和評(píng)價(jià)，縮減上市申報(bào)周期，早日惠及廣大患者。相關(guān)意見已經(jīng)在CDE網(wǎng)站上公開征求意見。這也表明了監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的決心。
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