以精品傳承經(jīng)典，以療效滿足需求，已經(jīng)成為中藥創(chuàng)新邁向高質量發(fā)展的方向。對古代經(jīng)典名方中藥復方制劑簡化注冊審批，本質是以臨床價值為導向，突出中醫(yī)藥理論指導，重視臨床實踐經(jīng)驗，推動形成符合中醫(yī)藥特點的中藥新藥研發(fā)審評體系，激發(fā)中醫(yī)藥創(chuàng)新活力，滿足患者用藥需求。
推進古代經(jīng)典名方中藥復方制劑研發(fā)，簡化審批并不意味著降低監(jiān)管要求，面對經(jīng)典名方傳承創(chuàng)新發(fā)展的歷史機遇期，中醫(yī)藥人應當修煉好“內(nèi)功”，唯有不斷加強質量意識，才能使經(jīng)典名方轉化成經(jīng)典產(chǎn)品。
聚焦臨床價值警惕研發(fā)誤區(qū)
一直以來，中醫(yī)藥作為中華民族的瑰寶，為造福人民健康作出了巨大貢獻。開發(fā)古代經(jīng)典名方中藥復方制劑也是對中醫(yī)藥民族精華的傳承。
“古代經(jīng)典名方中藥復方制劑”這一分類，其實早在2008年1月發(fā)布的《中藥注冊管理補充規(guī)定》已經(jīng)做出明確，政策首次將6.1類中藥復方分類細化為三類：6.1.1來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑，6.1.2主治為證候的中藥復方制劑，6.1.3主治為病癥結合的中藥復方制劑。
根據(jù)《中華人民共和國中醫(yī)藥法》，古代經(jīng)典名方是指“至今仍廣泛應用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑”。2020年9月發(fā)布的《中藥注冊分類及申報資料要求》將中藥注冊分類中的第三類古代經(jīng)典名方中藥復方制劑細分為“3.1按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復方制劑”與“3.2其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復方制劑”，其中3.2類包括未按古代經(jīng)典名方目錄管理的古代經(jīng)典名方中藥復方制劑和基于古代經(jīng)典名方加減化裁的中藥復方制劑。
按照政策要求，古代經(jīng)典名方中藥復方制劑均應采用傳統(tǒng)工藝制備，采用傳統(tǒng)給藥途徑，功能主治以中醫(yī)術語表述。此外，中藥復方制劑的具體目錄由國家藥品監(jiān)管部門協(xié)助有關部門制定并發(fā)布，對于符合一定條件的中藥復方制劑，可以僅提供非臨床安全性研究資料，并直接申報生產(chǎn)。
2020年1月22日，新版《藥品注冊管理辦法》發(fā)布，對中藥注冊進行了重新分類，指出“中藥注冊按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復方制劑、同名同方藥等進行分類。”同時在第十條提出“藥物非臨床安全性評價研究應當在經(jīng)過藥物非臨床研究質量管理規(guī)范（GLP）認證的機構開展，并遵守藥物非臨床研究質量管理規(guī)范。”
非臨床安全性研究資料是古代經(jīng)典名方中藥復方制劑上市的必要條件之一，古代經(jīng)典名方雖然有著長期的人用歷史，但往往缺乏系統(tǒng)的安全性資料。按照監(jiān)管政策的要求，所有的關鍵性毒理研究必須是在經(jīng)過GLP認證的機構進行的GLP試驗。
近年來，為堅持以臨床價值為導向，推動古代經(jīng)典名方中藥復方制劑研制，促進中藥創(chuàng)新發(fā)展和二次開發(fā)，加強中藥安全性研究，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥品審評中心積極承擔和參與中藥安全性監(jiān)管科學重大課題。
科學明確監(jiān)管要求扎實開展毒理學研究
傳承精華、守正創(chuàng)新，從保證公眾安全用藥的角度出發(fā)，《中藥注冊分類及申報資料要求》對中藥復方制劑的毒理學研究要求為“中藥復方制劑，根據(jù)其處方來源及組成、人用安全性經(jīng)驗、安全性風險程度的不同，提供相應的毒理學試驗資料，若減免部分試驗項目，應提供充分的理由。對于采用傳統(tǒng)工藝，具有人用經(jīng)驗的，一般應提供單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗資料?！?/p>
古代經(jīng)典名方中藥復方制劑的毒理學研究一般包括單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗，根據(jù)品種具體情況，必要時需提供其他毒理學試驗。例如，若毒理學試驗中發(fā)現(xiàn)非預期毒性時，應考慮進行追加試驗；若臨床應用涉及特殊人群，或已有的試驗結果和文獻資料等已有信息顯示存在特殊安全性擔憂的，需根據(jù)具體情況開展相應的毒理學試驗。
參考《藥物重復給藥毒性試驗技術指導原則》，古代經(jīng)典名方中藥復方制劑通?？上冗M行一種動物種屬（嚙齒類）的重復給藥毒性試驗，當發(fā)現(xiàn)有明顯毒性時，為進一步研究毒性情況，再采用第二種動物種屬（非嚙齒類）進行試驗。若處方中含有毒性藥材，則應進行兩種動物種屬（嚙齒類和非嚙齒類）的重復給藥毒性試驗。
毒理學試驗需要達到足夠的給藥劑量和足夠的給藥期限以充分暴露可能的安全性風險。對于古代經(jīng)典名方中藥復方制劑，由于大多數(shù)品種日服用飲片量較大，因此毒理學試驗的高劑量經(jīng)常采用最大給藥量。古代經(jīng)典名方中藥復方制劑的功能主治采用中醫(yī)術語表述，用法用量經(jīng)常未明確給出給藥期限/療程，在這種情況下，需要根據(jù)功能主治的描述來判斷未來上市后可能的臨床用藥時間，是短期用藥還是可能長期用藥，是否可能涉及間歇性或反復用藥。
2020年國家中醫(yī)藥管理局和國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的7首方劑的古代經(jīng)典名方中藥復方制劑關鍵信息表，從其功能主治判斷可能長期用藥或反復用藥，因此這些品種重復給藥毒性試驗的給藥期限宜為現(xiàn)有技術要求中的最長時間，如大鼠為6個月。
根據(jù)品種具體情況，必要時需提供其他毒理學試驗。例如，若臨床應用涉及兒童人群，應進行幼齡動物重復給藥毒性試驗；若臨床應用可能涉及哺乳期婦女，應開展相關的毒理學試驗，以評估是否會通過哺乳對子代生長發(fā)育產(chǎn)生影響。另外，當在重復給藥毒性試驗中發(fā)現(xiàn)對生殖系統(tǒng)具有不良影響或具有潛在的致癌性風險，或文獻提示具有相關擔憂時，可能需要追加相應的特殊毒理學試驗如生殖毒性試驗、致癌性試驗等。
對于古代經(jīng)典名方中藥復方制劑研發(fā)和申報，藥品審評中心將推出更加利好的溝通交流和申報審評機制，采取研審聯(lián)動、早期介入的工作模式，在基準樣品研究基本完成后、制備工藝確定后/開展毒理研究前、申請上市許可前等關鍵節(jié)點提出溝通交流，明確是否達到相關技術要求，并實行藥學穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)和重復給藥毒性試驗數(shù)據(jù)階段性提交，加快研發(fā)和評價，縮減上市申報周期，早日惠及廣大患者。相關意見已經(jīng)在CDE網(wǎng)站上公開征求意見。這也表明了監(jiān)管機構對促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的決心。
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