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? ? ? ? 2023年4月7-9日，中國(guó)創(chuàng)新藥物（械）醫(yī)學(xué)大會(huì)暨CMAC年會(huì)在蘇州國(guó)際博覽中心成功舉辦，大會(huì)共設(shè)有100+分論壇，30+學(xué)術(shù)沙龍活動(dòng)和50+醫(yī)企交流活動(dòng)，為進(jìn)一步將大會(huì)最新前沿信息第一時(shí)間傳遞給廣大醫(yī)學(xué)同仁，我們將報(bào)道其中的精彩部分，以饗讀者。
? ? ? ? “注冊(cè)事務(wù)：新藥臨床研發(fā)及注冊(cè)價(jià)值”分論壇共有2天日程，其中藥品上市許可持有人制度這部分內(nèi)容是半天，是在注冊(cè)事務(wù)分論壇主席團(tuán)準(zhǔn)備會(huì)中被確定下來(lái)的。隨著2019年《藥品管理法》的頒布，該項(xiàng)制度逐步得以實(shí)施，我們從行業(yè)的角度感受到了醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新活力，行業(yè)資源的優(yōu)化配置，分工合作專業(yè)細(xì)耕，更好地滿足患者用藥需求。當(dāng)然在形勢(shì)大好的背景之下，作為持有人能管理好上下游做好全生命周期質(zhì)量管理、風(fēng)險(xiǎn)防控以及責(zé)任賠償嗎？作為監(jiān)管方認(rèn)為持有人能良好地承擔(dān)責(zé)任嗎？作為學(xué)術(shù)界的監(jiān)管政策專家認(rèn)為還需要細(xì)化哪些政策要求去引導(dǎo)該項(xiàng)制度的良性發(fā)展？
? ? ? ? 在這樣的背景之下，我們非常榮幸地邀請(qǐng)了來(lái)自廣東省藥監(jiān)局藥品監(jiān)管一處羅玉冰處長(zhǎng)分享從監(jiān)管角度與持有人談變更；來(lái)自北京市藥品監(jiān)督管理局藥品生產(chǎn)監(jiān)管處溫靈犀副處長(zhǎng)分享藥品上市許可持有人落實(shí)主體責(zé)任的監(jiān)管思考；來(lái)自清華大學(xué)藥學(xué)院藥品監(jiān)管科學(xué)研究院楊悅院長(zhǎng)分享境外藥品上市許可持有人境內(nèi)代理人管理辦法研究；來(lái)自揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)首席質(zhì)量官、副總工程師徐開(kāi)祥先生分享MAH制度下的質(zhì)量管理體系；來(lái)自北京信安佳康醫(yī)療科技有限公司創(chuàng)始人、藥械警戒顧問(wèn)磨筱垚女士分享MAH藥物警戒體系的建立健全。同時(shí)邀請(qǐng)了來(lái)自歐加隆亞太市場(chǎng)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人徐靜怡女士和維昇藥業(yè)GCP負(fù)責(zé)人朱慧玲女士，作為特邀嘉賓，一起參與了藥品上市許可持有人制度的政策回顧和實(shí)施經(jīng)驗(yàn)的交流分享。
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從監(jiān)管角度與持有人談變更
廣東省藥監(jiān)局藥品監(jiān)管一處處長(zhǎng)羅玉冰
? ? ? ? 在整個(gè)持有人制度實(shí)施的過(guò)程中，上市后的變更是監(jiān)管方一直在強(qiáng)調(diào)的監(jiān)管重點(diǎn)。持有人結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程會(huì)遇到很多變更的情形，如生產(chǎn)條件、環(huán)境、供應(yīng)鏈、上市后風(fēng)險(xiǎn)研究、工藝優(yōu)化等，為了確保藥品的安全、有效和質(zhì)量可控，構(gòu)建自身的變更管理體系尤為重要。變更前要評(píng)估驗(yàn)證是否需要，需要哪些研究支持；變更時(shí)，持有人是變更管理的責(zé)任主體，需要跟據(jù)具體變更啟動(dòng)審批、備案或者報(bào)告程序，并關(guān)注是否涉及內(nèi)部SOP的修改；變更后，按照《藥品上市后變更管理辦法》第三十一條要求，“持有人”應(yīng)“同時(shí)對(duì)已生產(chǎn)上市的藥品開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，采取相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制措施”，持有人對(duì)變更管理應(yīng)是主體責(zé)任和無(wú)限責(zé)任，包括品種全生命周期管理的所有活動(dòng)。
藥品上市許可持有人落實(shí)主體責(zé)任的監(jiān)管思考
北京市藥品監(jiān)督管理局藥品生產(chǎn)監(jiān)管處副處長(zhǎng)溫靈犀
? ? ? ? 《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》實(shí)際上把上市許可持有人的風(fēng)險(xiǎn)和責(zé)任進(jìn)行了進(jìn)一步明確，其中幾點(diǎn)大家可以關(guān)注一下：人員、質(zhì)量體系（包括C證企業(yè)質(zhì)量審核）、變更、共線管理、偏差、追溯、供應(yīng)商審核、上市后放行、藥物警戒等。其中上市許可持有人是最主要的要素，應(yīng)該是有能力并且真正能夠?yàn)樯鲜性S可持有人承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。
? ? ? ? 目前存在的風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)有三點(diǎn)，第一，優(yōu)化資源配置，激發(fā)市場(chǎng)活力。在醫(yī)藥工業(yè)行業(yè)，市場(chǎng)失靈時(shí)如何做？如何用監(jiān)管，用政府的手來(lái)彌補(bǔ)不足？活力一定要有前提，要以質(zhì)量安全和有序成長(zhǎng)為前提，而非野蠻的活力。第二，鼓勵(lì)研發(fā)創(chuàng)新，推動(dòng)產(chǎn)業(yè)發(fā)展。我們一直說(shuō)要重新分工，通過(guò)生產(chǎn)關(guān)系的調(diào)整來(lái)促進(jìn)生產(chǎn)力。當(dāng)我們的生產(chǎn)關(guān)系不適應(yīng)生產(chǎn)力發(fā)展的時(shí)候，我們到底是提供了動(dòng)力還是阻力？所以，我們要構(gòu)建有利于生產(chǎn)力發(fā)展的生產(chǎn)關(guān)系，也就是有利于發(fā)展的持有人和生產(chǎn)企業(yè)關(guān)系。第三，生產(chǎn)形式多樣性面臨的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)，我們上市許可持有人的責(zé)任底線是什么？是質(zhì)量安全，我們藥品監(jiān)管工作的底線是什么？也是質(zhì)量安全。同時(shí)，我們要兼顧發(fā)展，要服務(wù)民生。安全、民生、發(fā)展三者之間的關(guān)系如何處理，才能很好地推動(dòng)整個(gè)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，這是我們未來(lái)需要共同面對(duì)、共同思考的。
境外藥品上市許可持有人境內(nèi)代理人管理辦法研究
清華大學(xué)藥學(xué)院藥品監(jiān)管科學(xué)研究院院長(zhǎng)楊悅
? ? ? ? 境外藥品上市許可持有人境內(nèi)代理人中的“境內(nèi)代理人”的地位是“法定責(zé)任人”。因?yàn)榇砦薪o別人，委托的是行為，不能委托責(zé)任。但是在《藥品管理法》第一百三十六條里邊，所謂的連帶責(zé)任是要把責(zé)任也委托的，所以“境內(nèi)代理人”實(shí)際是“法定責(zé)任人”。
境外藥品企業(yè)在華的企業(yè)法人類型可分為三類：第一類是在國(guó)內(nèi)設(shè)有具有獨(dú)立企業(yè)法人資格的企業(yè)且有承擔(dān)藥品上市許可持有人義務(wù)的能力；第二類是在國(guó)內(nèi)設(shè)有獨(dú)立企業(yè)法人資格的企業(yè)但能力不足；第三類是在國(guó)內(nèi)未設(shè)獨(dú)立企業(yè)法人資格的企業(yè)。第一類可以在子公司范圍內(nèi)去選擇一個(gè)指定的企業(yè)法人來(lái)承擔(dān)義務(wù)和責(zé)任。第二類和第三類可以把自己改造成具備這樣能力的企業(yè)，當(dāng)然也可以License out 或?qū)ふ掖砣恕?/p>
? ? ? ? 國(guó)家局發(fā)了很多與持有人相關(guān)的法規(guī)文件，持有人本來(lái)是一個(gè)整合資源的模式，但大家感覺(jué)到很多的限制，我們要理解這種限制的原因是現(xiàn)階段還有很多不太規(guī)范的情況。該制度的核心是要建立一個(gè)良好的質(zhì)量體系，企業(yè)里的關(guān)鍵人員實(shí)際上都是在為這個(gè)質(zhì)量體系擔(dān)責(zé)的，如果質(zhì)量體系不行，光靠人去治理是不行的。質(zhì)量體系具體體現(xiàn)在 GMP、GSP、GCP里，最后質(zhì)量體系里承擔(dān)責(zé)任的那一方就是最關(guān)鍵的，如關(guān)鍵責(zé)任人、法定代表人、主要負(fù)責(zé)人等。
MAH制度下的質(zhì)量管理體系
揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)首席質(zhì)量官、副總工程師徐開(kāi)祥
? ? ? ? 藥品上市許可持有人或生產(chǎn)企業(yè)在建立健全質(zhì)量管理體系時(shí)要根據(jù)企業(yè)類型科學(xué)設(shè)計(jì)，體系要覆蓋相關(guān)法律法規(guī)、規(guī)章和技術(shù)規(guī)范的要求，同時(shí)要注重文化引領(lǐng)在其中發(fā)揮的重要作用，建立與企業(yè)實(shí)際相適應(yīng)的、具有特色的質(zhì)量管理體系。體系設(shè)計(jì)和運(yùn)行時(shí)，要基于合規(guī)、質(zhì)量、供應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)，做好質(zhì)量管理各環(huán)節(jié)的控制。開(kāi)展共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，企業(yè)往往重視污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)，而忽略混淆和差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)。以瓶裝大容量注射劑共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為例，不同品規(guī)使用不同顏色的瓶蓋，可以幫助控制產(chǎn)品混淆風(fēng)險(xiǎn)。最后，有效溝通要貫穿于質(zhì)量管理全過(guò)程。
? ? ? ? 沒(méi)有哪一個(gè)公司僅僅靠解決別人提出的問(wèn)題就能獲得卓越的質(zhì)量。他們需要自己思考、創(chuàng)新和變革，制定自己的質(zhì)量戰(zhàn)略目標(biāo)，并為此而努力，建立快速反應(yīng)、持續(xù)改進(jìn)的質(zhì)量管理體系。
MAH藥物警戒體系的建立健全
北京信安佳康醫(yī)療科技有限公司PVing創(chuàng)始人，藥械警戒顧問(wèn)磨筱垚
? ? ? ? 一個(gè)藥物警戒體系，它的作用是什么？在藥品生命全周期中，它主要為確保安全性信息的合規(guī)遞送，及各利益相關(guān)方對(duì)藥品安全性信息的了解，確保藥物安全信息及時(shí)的醫(yī)學(xué)評(píng)估最終支持信號(hào)監(jiān)測(cè)、確保持續(xù)動(dòng)態(tài)地了解產(chǎn)品的安全性特性。
? ? ? ? 在MAH內(nèi)部，無(wú)論注冊(cè)、質(zhì)量、生產(chǎn)、市場(chǎng)、銷售、公關(guān)人員都應(yīng)該了解藥物警戒一些基本的概念，這是一個(gè)全員的職責(zé)。所以確保藥品不良事件、及安全信息，及時(shí)的醫(yī)學(xué)評(píng)估和向監(jiān)管部門報(bào)告，都是我們基本的職責(zé)。在此基礎(chǔ)上，最終支持信號(hào)檢測(cè)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
? ? ? ? 上市前的藥物研發(fā)過(guò)程也極其需要盡早建立藥物警戒體系，不以上市批準(zhǔn)Approval為節(jié)點(diǎn)的藥物警戒的質(zhì)量管控, 這樣能便于我們盡早了解藥物安全性情況，對(duì)自己的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理“有底”。
? ? ? ? 藥物警戒體系不能是花架子，不是一蹴而就，需要有恒定的體系維護(hù)、產(chǎn)出及質(zhì)量高標(biāo)。雖然我們對(duì)體系質(zhì)量理解的差異是存在的，但合規(guī)是藥物警戒體系質(zhì)量的最低要求。對(duì)藥物警戒體系質(zhì)量的要求和提升永無(wú)止境。
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